うつ病患者に特徴的な腸内細菌叢の異常を解明し、腸内細菌叢の組成データからうつ病リスクを推定する新たな方法を開発 -うつ病の病因解明と早期発見に向けて-

2024年6月13日

国際学術誌『Frontiers in Psychiatry』に掲載

シンバイオシス・ソリューションズ株式会社（以下、当社）は、腸内細菌叢と疾病の関連性に関する研究と、腸内細菌叢の改善を介した疾病の予防・改善方法に関する研究・開発に取り組んでいます。

この度、ベスリクリニックおよび星子クリニックとの共同研究により、日本人うつ病患者群の腸内細菌叢の特徴からうつ病に関連する腸内細菌叢の異常（dysbiosis）を解明し、腸内細菌叢の組成データを用いた新たなうつ病リスクの推定方法を開発しました。

本研究成果は、国際学術誌『Frontiers in Psychiatry』（2024年5月28日付）に掲載されました。 * 【研究の要旨とポイント】

・うつ病発症のメカニズムは複雑で未解明のため、その解明が急務となっています。本研究では、うつ病と腸内細菌叢の関連性の視点から研究を行いました。

・健常者群と比較して、うつ病患者群では水素産生菌が少ないことを特徴とする腸内細菌叢のdysbiosisが起きていることが明らかとなりました。

・この結果から、うつ病患者は、脳内で炎症抑制の作用がある腸内細菌叢由来の水素の量が減り、強いストレスなどによって誘発された脳内の炎症を抑制できない状態にあるという新たな仮説が導き出されました。

・また、腸内細菌叢の組成データを用いた新たなうつ病リスクの推定方法を開発しました。

・本研究の成果は、うつ病の発症・進行のメカニズムについて新たな知見を提供するとともに、うつ病の早期発見および腸内細菌叢の改善を介したうつ病の予防・治療方法の開発につながると期待されます。

* 【背景】

2020年の日本の厚生労働省による調査では、日本におけるうつ病を含む気分障害の総患者数は172.1万人と報告されており、大きな社会問題となっています。うつ病に関連した自殺の防止やうつ病再発リスク低減の面からも、うつ病の早期発見と治療が望まれます。

うつ病発症のメカニズムは複雑であり、解明されていません。そのため、うつ病の根底にあるメカニズムを特定することは急務です。近年の研究からは、うつ病に腸内細菌叢が関連する可能性があることが示唆されていますが、その詳細な関連性を明らかにするにはさらなる研究の必要があります。

また、うつ病の有病率と腸内細菌叢のそれぞれに性差が存在することを踏まえると（女性は男性に比べてうつ病を発症する可能性が2倍高い）、うつ病と腸内細菌叢の関連を調査する研究は男女別に行うことが望ましいものの、先行研究の多くは男女混合集団を対象に行われていました。そこで本研究では、性別を考慮したうえでうつ病と腸内細菌叢の関連について調査を行い、うつ病の早期発見と治療に貢献する研究成果の創出を目指しました。

* 【研究手法と成果】

研究チームは、日本人20～60代のうつ病患者群（男性33名、女性35名）と健常者の対照群（男性246名、女性384名）の腸内細菌叢について次世代シーケンサーを用いた16S

rRNA遺伝子配列解析を行い男女別に比較しました。その結果、男性うつ病群では、対照群と比較して、Neglectaの相対存在量が多く、その一方で

Coprobacter、Butyricimonas、Clostridium_XlVb、Romboutsia

が少ないことがわかりました（図男性）。また、女性うつ病群では、対象群に比べてMassilimicrobiota、Merdimonas、Sellimonas

が多く、DoreaとAgathobacter

が少ないことがわかりました(図女性)。うつ病に関連した腸内細菌の分類群は男女で異なりましたが、うつ病で相対存在量が少なかった腸内細菌には水素産生という共通した能力が認められました（男性：

ButyricimonasとRomboutsia；女性：DoreaとAgathobacter

）。うつ病に関連する腸内細菌は、分類群という面では性別によって異なりますが、機能という面では同じ役割を担っている可能性があります。さらにこの結果から、うつ病患者は、脳内で炎症抑制の機能を果たす腸内細菌由来の水素の量が減り、強いストレスなどによって誘発された脳内の炎症を抑制できない状態にあるという新たな仮説が導き出されました。

これまでに当社の研究チームにより、腸内細菌叢の組成データから疾病のリスクを推定する方法として、構造方程式モデリングを用いた方法が報告されています（Front

Microbiol. 2023,

14:1035002）。本研究では、この手法を用いたうつ病リスク推定モデルを男女別に開発しました。開発した男女それぞれのうつ病リスク推定モデルについて、ROC分析によって各モデルの予測精度を検証した結果、男性のモデルのAUCは0.72、女性のモデルのAUCは0.70でした。このことから、本研究で開発されたうつ病リスク推定モデルは、うつ病患者を一定の精度で判別できることが示されました。

* 【今後の展望】

本研究で明らかとなったうつ病と腸内細菌叢の関連性は、うつ病の発症・進行のメカニズムの理解、新たな予防・治療方法の開発につながることが期待されます。

また、うつ病リスクの推定方法は、便検体を用いた腸内細菌叢検査サービスに組み入れることができ、うつ病の効果的なスクリーニング方法、さらにはうつ病診断の判断材料として活用することが可能です。実際に当社では、腸内細菌叢の検査・分析サービス『SYMGRAM』・『健腸ナビ』に本成果をもとにしたうつ病リスク分析を導入し、社会実装を進めております。

* 【研究協力】

本研究は日本たばこ産業株式会社の資金協力によって実施されました。

* 【研究グループ】

シンバイオシス・ソリューションズ株式会社

代表取締役社長増山博昭

研究開発本部大熊佳奈・畑山耕太・徳野秀尚・江原彩・大舘綾乃

ベスリクリニック

院長田中伸明

星子クリニック

院長星子尚美

* 【原論文情報】

Kana Okuma, Kouta Hatayama, Hidetaka Tokuno, Aya Ebara, Ayano Odachi, Hiroaki